如何看待非布司他心血管事件热点CARES研究？
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今年6月底，自媒体上一篇《美国FDA要求把非布司他（Uloric）从美国撤市》的消息刷爆朋友圈，有上万的点击量，降尿酸的明星药物“非布司他”一时被推上风口浪尖，针对相关的CARES研究结果，国内国外专家是如何看待的，今天小编带大家一起来听听专家们的意见。
青岛大学附属医院 内分泌李长贵教授
非布司他是近年来上市的新型黄嘌呤氧化酶抑制剂，用于成人痛风高尿酸血症的治疗。既往许多循证医学证据表明，对于大多数痛风患者非布司他是安全有效的降尿酸药物。2017年11月，依据CARES最终研究结果，美国FDA在药物安全通信中警示，非布司他可能增加心脏相关死亡的风险。2018年3月，新英格兰医学杂志全文发表了CARES研究结果。非布司他的心血管安全性成为国内外学者关注的热点。内分泌李长贵教授追根溯源，解读非布司他心血管安全性循证医学之路，并阐述自己的观点，认为CARES研究存在下列缺陷：
1.研究对象存在明显的偏倚
（1）在CARES研究过程中，56.6%的患者中断治疗，45%的患者失访。如此高中断治疗率和高失访率造成研究数据的非随机性，可能导致研究结果出现偏倚，使结果更偏向无效假说。
（2）CARES研究的试验对象主要来自北美的白人和黑人。其中非布司他组白人占69.7%，黑人占17.8%；别嘌呤醇组白人占69.2%，黑人占19.2%。研究对象中亚洲人所占比例较低，其中非布司他组亚洲人仅占3%，别嘌呤醇组仅为3.1%，再加上高中断治疗率和高失访率，研究对象存在明显的种族偏倚，研究结论有待于在大样本中国人群中进行验证。
2. 实验设计存在明显的缺陷
（1）NSAIDs药物的使用与心血管死亡密切相关。该研究仅统计了非布司他组和别嘌呤醇组使用NSAIDs药物的人数，但并未记录NSAIDs药物使用的剂量和疗程，而NSAIDs药物的剂量和疗程恰是导致血管栓塞性疾病的关健所在。
（2）痛风复发的频率和疼痛程度是导致心血管死亡的关健所在，特别是疼痛程度与心血管死亡间的关联更为密切。但该研究仅观察了非布司他组和别嘌呤醇组痛风复发的频率，未统计疼痛程度，实验设计存在明显的缺陷。
（3）CARES研究的试验方案设计不利于非布司他。非布司他组只有1次剂量调整的机会，而且半个月内完成，别嘌呤醇组有2-3次剂量调整的机会，每治疗1个月调整1次剂量，导致非布司他组尿酸下降过快，波动幅度过大，而短期内尿酸水平的剧烈波动是痛风发作的常见诱因。虽然非布司他组和别嘌呤醇组痛风复发频率无差异，但血尿酸水平短期内大幅度波动，将导致痛风患者出现关节剧烈疼痛，这可能是非布司他组患者心血管死亡率升高的重要原因之一。
综上所述，李长贵教授认为，对于大多数痛风患者而言，既往循证医学证据已表明，非布司他或别嘌醇是安全有效的降尿酸药物。而对于痛风合并重大心血管病史的患者（尤其是超过65岁患者），使用非布司他并且同时应用NSAIDs时，应注意监测其心血管相关临床指标。此外，CARES研究的结论需要进一步在亚洲或中国患者中进行验证，从而更好的指导临床实践。
中山医院肾内科丁小强教授
2018年7月6日，在厦门医师协会肾脏内科医师分会2018年学术年会上，复旦大学附属中山医院肾内科丁小强教授，针对非布司他增加心血管死亡及要被FDA撤市的谣言，结合CARES研究及最新的相关文献，进行了专业权威的分析与解读：
1、6月份刚接收在ArthritisRheumatol的美国风湿领域Choi H教授针对CARES结果做的四点不确定性分析：①研究中的高中断率及失访率；②缺乏关于痛风发作的时间进程和严重程度的数据；③研究结果数据合理性问题（85%的死亡发生在停药后）；④设计局限-缺乏安慰剂/促排药物对照。
2、6月份刚接收在《Circulation》上的美国哈佛医学院的基于美国医疗保险数据（2008-2013）的队列研究，入组65岁以上痛风患者，共99744例。研究表明：对于老年痛风患者，无论是否合并心血管疾病，非布司他和别嘌醇心血管事件和全因死亡风险相当。
3、丁小强教授针对CARES研究提出自己的两点观点：① 实验方案设计中，非布司他剂量调整幅度过大，可能增加急性痛风的发作，而国内非布司他剂量低，一般起始20mg/d或40mg/d,剂量调整幅度为20mg。② CARES入组痛风且合并高危心脑血管疾病史患者，本身就是高危人群，在目前临床高尿酸血症患者中占比不高（哈佛研究中仅有12%的患者基线期有心血管疾病）。
中山大学孙逸仙纪念风湿免疫科 戴冽教授
2018年7月14日的中南六省风湿年会上，中山大学孙逸仙风湿免疫科戴冽教授指出FDA早就在2017年11月15日，就已经在药品不良反应报告系统里基于CARES研究提醒公众非布司他安全性临床研究的初步结果，且一直在跟进。针对有公民组织要求FDA将非布司他撤市的新闻，FDA并未回应，国内的自媒体上反而吵的沸沸扬扬，人心惶惶。由于CARES将研究的缺陷，目前尚不能下心血管事件高危因素患者不宜使用非布司他的结论，但临床医生在此类患者处方非布司他时应注意加强心血管不良事件的监测，对高危因素进行干预。目前，还有很多正在进行的非布司他心血管终点的研究，如在欧洲正在进行的FAST研究，在日本FREED研究等，非布司他心血管安全性有待更多临床研究的数据。
同时，戴冽教授也指出了目前临床降尿酸三大药物：别嘌醇、非布司他、苯溴马隆各自优缺点及适应人群：
1.别嘌呤醇：疗效确切，价格便宜，易发生别嘌醇高超敏反应综合征（AHS），死亡率高，服药20天-180天均可发生，高危人群使用前建议筛查HLA-B*5801,慢性肾脏病及别嘌醇起始剂量是别嘌醇超敏反应综合征的高危因素;
2.非布司他：对黄嘌呤氧化酶的抑制作用比别嘌醇更强，主要经肝脏代谢为葡糖苷酸，几乎不经肾脏代谢，因此对中度肾功能不全时降尿酸作用不受影响。2017年8月15日FDA批准非布司他可用于重度肾功能不全患者。根据CARES研究结果，要关注非布司他可能的心血管安全性。
3.苯溴马隆：促尿酸排泄药，适用于年龄小于60岁，肾功能正常，常规饮食下24h尿尿酸排泄小于1000mg，无肾结石患者，通过抑制肾小管尿酸重吸收，增加尿酸排泄。但苯溴马隆增加尿路结石的发生率（合并尿路结石或有尿路结石病史禁用，使用前行泌尿系影像学检查以排出尿路结石，需碱化尿液至Ph6.5左右）
综上所述，CARES研究的结论需要进一步在亚洲或中国患者中进行验证，从而更好的指导临床实践。对于大多数痛风患者而言，既往循证医学证据已表明，非布司他是安全有效的降尿酸药物，各大指南将其作为一线推荐治疗药物，目前尚不能下心血管事件高危因素患者不宜使用非布司他的结论，但临床医生在此类患者处方非布司他时应注意加强心血管不良事件的监测，对高危因素进行干预。并期待更多的国人临床数据验证非布司他的安全性。
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